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北周平齐后，陈朝又与北周发生了战争。公元578年，吴明彻率军与北周军队在吕梁展开大战，结果陈朝军大败，吴明彻被俘，江北、淮南之地又被北周攻占。侥幸的是，此时北周内部发生内乱，北周外戚杨建称帝，建立隋朝代周，暂时无暇攻打南方，这样陈朝才得以又延续了10年时间。
　　
　　公元582年，陈宣帝去世，他的儿子陈叔宝即位。他就是著名的陈后主。这位陈后主也是一个风流君王，诗词歌赋样样精通，又终日沉迷于酒色，整天在后宫和宠妃们饮酒作乐，无心过问朝政。当时的张贵妃深得陈后主宠爱，所以，陈后主对张贵妃是言听计从，六宫的事全部交给张贵妃操持。时间一长，张贵妃逐渐开始过问朝廷政事。她让陈后主废掉了太子陈胤，立自己的亲生儿子陈深为太子。
　　
　　公元587年，隋兵分八路，共50余万大军对陈朝发起全面进攻。当隋大军抵达长江北岸时，陈后主还和张贵妃在花园里赏花。听到军情急报，陈后主满不在乎，他认为，长江自古以来从西向东流，是一道天然屏障，能挡住南北进攻的军队，要想渡过长江，是很困难的。所以，他接着和张贵妃赏花。
　　
　　第二天，太监跑来报告说，隋朝大将韩擒虎、贺若弼领兵分别从采石、京口渡过长江，向建康城攻来了！这下，陈后主才着了急，连忙召集文武百官，商量如何打退隋兵。但是，朝政腐败，文武大臣都很无能，竟然没人敢带兵出战。陈后主又气又急。这时，老将军萧摩诃站了出来，说愿统领三军前去打退隋军。陈后主很高兴，许诺说，等你出征后，我派人将你的妻子和儿子接进宫，我要加赏封号，赏给他们金银。
　　
　　萧摩诃带兵出征后，他的妻子和儿子入宫受赏。陈后主一下子看中了萧摩诃新娶的漂亮妻子，就把她留在宫中自己享用。萧摩诃离开建康，在白土岗布下一字长蛇阵，正要与隋军开战，家人来报，说夫人被皇帝留在宫中，数日不归。萧摩诃气得昏倒在地，陈朝大军乱作一团，不战自败。
　　
　　一天后，隋军包围了建康城，守城的将士不战自降，打开城门，放隋军入城。陈朝的文武百官都各自逃命。此时，陈后主还在后宫，听到喊杀声，就拉着张贵妃逃往景阳殿。隋大将韩擒虎冲入宫中后，派人到处寻找陈后主，后来，在井里找到了陈后主和张贵妃。韩擒虎杀死了张贵妃，把陈后主绑起来带走了。15年后，陈后主死在洛阳。
　　
　　至此，陈朝灭亡，这一年是公元589年。从刘裕代晋建宋到隋灭陈，南朝经历了160余年的发展历程，为了中国古代经济重心的南移提供了条件。隋灭陈后，南朝时代也随之结束，中国再次归于统一。